文／牆編（英國諾丁罕大學遺傳學博士、國家實驗研究院研究員）

新冠疫情爆發到現在，近一年的時間，已經有3支疫苗的開發，迫近臨床使用階段。而目前效價最高的兩支，無獨有偶的都是mRNA疫苗。mRNA疫苗能夠在這麼短的開發時間裡，一舉成名天下知，後面是不是有寒窗十年無人問的辛酸史呢？牆編要跟大家介紹一下，撫育mRNA疫苗成長的匈牙利科學家，卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）。

疫苗的原理，主要是讓人體的免疫系統，先見過致病原的表面蛋白。有了這一面之緣後，免疫系統能記住致病原的這張臉，下次再看到這傢伙，人體免疫大軍就會出動，在致病原感染細胞之前，先滅了它們。以流感疫苗為例，往常的製作是以活性減毒疫苗，或是重組的病毒表面醣蛋白片段為主。

製作疫苗急不得

這些舊有的技術都在於製作蛋白疫苗，而其過程須要經過DNA設計，再轉錄成mRNA，最後才轉譯成蛋白質。那如果我們趕時間，可不可以往前幾步，用DNA來做疫苗呢？可以！只是，DNA打到人體內，可能會進到細胞的基因體裡。DNA若是長久住在裡面，一直做蛋白出來，那免疫系統可就忙不完了。像是1999年首位接受基因治療的一位18歲小弟弟，在施打了針對他所患的罕見疾病設計的DNA之後4天，因劇烈的免疫排斥作用而過世①。

那偷吃一步就好，用mRNA可以嗎？好主意！mRNA在細胞裡通常不會停留太久，轉譯出幾個蛋白質之後，就會被帶去碎紙機打爛回收再利用，具有活性的時間從幾分鐘到幾天，之後就消失了，好像是個頗為完美的另類疫苗材料。

1989年卡里科和賓州大學的同事們，一同見證了mRNA在實驗上的初步成功後，就決定要以mRNA作為基因治療研究的題材，努力的寫計畫，爭取經費來實現這個點子。但是mRNA其實非常脆弱，空氣中充滿了會攻擊mRNA的東西。做實驗的時候，手套口罩全副武裝外，還要三不五時的用酒精消毒桌面。面對試管裡頭，看不見但是依然存在的mRNA，做這一大堆儀式，簡直跟被害妄想症一樣。

這麼需要保護的mRNA，送進身體裡頭，要期望它能有什麼功效，真是令人存疑，更不用說mRNA可能引起失控的免疫反應，大家對卡里科提出的研究計畫，都只能搖搖頭，謝謝，再聯絡。卡里科表示：「那時候我每天晚上都在寫計畫，但是得到的回音只有沒計畫。」

就這樣過了6年，雖然卡里科已經是賓州大學的教職員，而且在往教授的升等途徑上，但一直無法得到經費來支持她的mRNA研究，學校還是在1995年，把她降職了。

這一段時光對卡里科來說，無比艱難。卡里科也開始懷疑自己，是不是不夠好，不夠聰明，才沒能突破這些關卡。卡里科回憶此時道：「通常這時候，大家就會離開科學界了，這實在很殘忍。」

找到關鍵U鹼基

就這樣過了幾年後，1998年卡里科的貴人出現了，新同事魏斯曼教授（Drew Weissman），一位免疫學家。卡里科在影印機前面，第一次遇到魏斯曼教授，就告訴他「不管什麼RNA，我都會做喔！」（科學家之間的打招呼，永遠都這麼尷尬嗎？）總之，他們就開始了合作研究。

卡里科的研究計畫最常被打槍的地方，就是引起劇烈免疫反應的可能性。這次與魏斯曼合作當中，他們發現組成mRNA的四個鹼基（A, U, C, G）當中，引起免疫反應的就是U這個鹼基（nucleosides）。所以他們在U鹼基上做了點手腳，用化妝過的U鹼基來合成mRNA，果然就能逃過體內的免疫反應，而且還能正常作用，做出蛋白質來。

在這個發現之後，一切撥雲見日，一系列的發表陸續推出，卡里科也終於有經費，可以做她心心念念的研究，甚至和魏斯曼一起開公司，發展mRNA藥物。不過，科學家畢竟還是科學家，不善商業經營，這間新創公司早期的進展緩慢②。

卡里科全心全意的在研究上面而渾然不自知，在研究室過夜更是常態。突然有一天她才想到，她好像天天都在工作，連過年那天也在實驗室。而卡里科的女兒，蘇珊．弗蘭恰（Susan Francia），被媽媽對工作的執著所啟發，之後成為一位優秀的划船運動員，更曾為美國摘下北京和倫敦兩屆奧運金牌。

經過許多的挫折之後，現在，卡里科擔任賓州大學副教授。而哈佛大學醫學院羅西副教授（Derrick Rossi）表示，當年首次讀到卡里科和魏斯曼的研究時，就驚為天人，覺得這一定能成為醫學界的震撼彈。現在，羅西教授更認為，卡里科值得一座諾貝爾獎。讓我們期待這一天的到來吧。

（本篇文章截稿日為2020年11月30日）

編註：

①雖然引起免疫反應的原因，到底是DNA本身，還是攜帶DNA進入細胞的腺病毒，還是無從得知，但這一事件，讓大家基因治療的安全性起了很大的疑慮，基因治療的發展進程因此也就緩了下來。

②一直到2013年，卡里科加入德國新創生技公司BioNTech之後，他們的公司才開始蒸蒸日上。