新型的癌症免疫治療是目前癌症治療中最受關注的焦點，其中最受矚目的當屬新型抗癌免疫治療的免疫檢查點阻斷劑在臨床上的運用。

免疫系統運作中，負向的免疫調控能抑制過度的免疫反應，使抵禦外物的免疫反應能適可而止，它可能也是個體的免疫系統不去攻擊自己的組織、細胞，容忍這些組織、細胞在自體內存在的重要機轉，甚至也是個體容忍己身所出的腫瘤細胞得以存在和坐大，使得腫瘤細胞能規避免疫系統的監控。CTLA-4及PD-1等免疫檢查哨站都是負向免疫調控的關鍵份子。

一九八七年法國的免疫研究團隊在T細胞內負向調節免疫系統中，首先發現免疫檢查站CTLA-4的存在。

爾後，當時任職加州大學柏克萊分校的艾利森博士提出免疫系統之所以不能有效牽制、擊潰腫瘤，受制於CTLA-4可能是其中機轉之一的觀點。

他的研究團隊將CTLA-4抗體注入帶癌的老鼠體內，藉由阻斷CTLA-4的活性功能，發現能有效抑制或消滅老鼠體內的腫瘤，隨後再將原本的腫瘤細胞再注入被治療過的老鼠體內，又發現腫瘤細胞竟不能繼續生長。艾利森博士團隊將該研究結果發表於一九九六年的科學雜誌上。

爾後的研發成就Ipilimumab(Yervoy)--CTLA-4的單株抗體，成為FDA核准上市的第一個免疫檢查點阻斷劑藥物，它能有效抑制黑色素腫瘤的成長，且能延長轉移性黑色素瘤病人的存活。

京都大學本庶祐教授的團隊致力於免疫系統及其調控的研究，於一九九二年偶然發現一種負向調控免疫系統的分子PD-1，一九九九年在剔除PD-1基因的小鼠中發現，淋巴細胞因欠缺PD-1蛋白導致無法調節免疫細胞，免疫細胞就會攻擊自己的組織，小鼠因此發生類似人類自體免疫的疾病。

之後的研究中更進一步確認PD-1在個體包容自己的組織、細胞中扮演很重要的角色，而且發現PD-1的信息是對癌細胞包容，此為癌細胞能規避免疫監控很重要的機轉之一。

歷經十年的研究，本庶教授的團隊在二○○二年發現：抑制PD-1將免疫監控的枷鎖移除，能啟動、活化免疫系統，藉此抑制癌細胞的增殖。日後也研發出以PD-1為標靶的免疫檢查點阻斷劑藥物--抗PD-1抗體的

Nivolumab(Opdivo)及Pembrolizumab(keytruda)，目前已獲得FDA核准上市。同時，藉由阻斷PD-1配體PD-L1的免疫檢查點阻斷劑藥物，也在積極進行臨床試驗中。

（作者為柳營奇美醫院榮譽院長）