格達費以反美聞名，不過其四十二年執政之路，在反美方面，有著戲劇性的轉變。三十年前，格達費熱中於各種激進活動，上台後首先做的就是關閉美國在利比亞的軍事基地，將美國的石油公司國有化。

一九八六年四月五日，一顆炸彈在柏林La Belle夜總會爆炸，那是一家以服務美國軍人而聞名的迪斯可舞廳，結果使得一名平民和兩名美國軍人被炸死，另有兩百二十九人受傷，雷根總統認為是格達費為報復美國而幹的，怒罵其為「中東瘋狗」，授權美國軍機轟炸利比亞數個目標，包括格達費住所在內，結果使格達費領養、還在襁褓中的一歲半養女Hanna Gaddafi死亡，兩個兒子受輕傷，格達費第二天公開嗆聲：「要讓美國人血債血還。」
洛克比空難惹火美
一九八八年十二月，美國打擊利比亞的兩年後，泛美航空公司一○三航班在蘇格蘭洛克比上空爆炸，造成兩百七十人死亡，其中包括一百七十九名美國人。在災難原因的調查中，調查者逐漸指向兩名利比亞人涉案，格達費卻拒絕交出這兩名疑犯。這使得利比亞遭到國際社會的制裁，而且一對峙就是十年。

然而，十幾年後格達費改變態度，二○○三年，他宣布對洛克比空難承擔責任，並承諾賠償每個死難者的家庭一千萬美金，隨後，宣布放棄大規模殺傷性武器研製與開發，這些舉動不僅讓聯合國結束對利比亞的制裁，也使美國把利比亞從恐怖主義國家的名單上去除。二○○六年，利比亞與美國建交。有評論說，格達費的轉變恐怕是出於實際的審時度勢，因為多年制裁讓利比亞損失巨大。

衝英相布萊爾放屁
不過，善變的格達費可以一面握手言和，一面又不忘給大國製造難堪。
  二○○四年，格達費在他的帳篷中會見了前來做破冰之旅的英國首相布萊爾。兩人席地而坐，格達費在眾目睽睽下將光腳丫伸到布萊爾面前，然後放了一個響屁，令布萊爾非常尷尬。

二○○八年九月七日，時任美國國務卿萊斯訪問利比亞，格達費在一個廚房舉行歡迎宴會，這個廚房在一九八六年曾遭美國轟炸。輿論認為，格達費想藉「廚房外交」對外表明，兩國恩仇可以從這裡化解。

二○一○年六月，格達費第一次到曾經在利比亞進行殖民統治四十多年的義大利訪問，他特意穿上了一套白色軍裝，胸前不僅掛滿了大大小小的勳章，還掛了一幅當年因反殖民統治，被義大利人殺害的利比亞遊擊隊長馬塔爾的照片；到機場迎接格達費的義大利總理貝魯斯柯尼見到此情此景，顯然有些不知所措，他對記者聳聳肩說：「義大利與利比亞之間痛苦的一頁已翻過去了。」

聯大開講96分鐘
而近年格達費最「出名」的演講，無疑就是他在聯合國大會發表的長達九十六分鐘（一般只給十五分鐘）的演說。二○○九年九月二十三日，首次在聯合國亮相的格達費在聯大發表演講，他在發言中首先向安理會發難，稱安理會應該改名為「恐怖理事會」。他說，自從聯合國一九四五年成立以來，世界上發生了六十五次戰爭，聯合國根本沒有能力阻止這些戰爭的爆發。此外，他指控外國部隊應為新流感疫情負責。

除了敢對大國放砲，格達費也經常微服私訪。一九七一年，他到一些政府機關突訪，發現許多職員在辦公室裡喝咖啡聊天，這引起他極大不滿。為了使他們把精力都能集中到工作上，第二天就派軍用卡車開進政府辦公大樓，拉走了辦公室裡的大部分家具。還有一次他喬裝成平民，跟醫生說他父親得了重病，急著下班的醫生給他兩片阿斯匹靈了事，大發雷霆的格達費，立刻下令將這個草菅人命的醫生撤職並驅逐出境。